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納米疫苗是抗癌“全明星”嗎

時間：2025-07-16 11:48:19 北京日報 14

世界衛生組織最新數據顯示，預計到2050年，全球癌癥每年新發病例數將超過3500萬。無論癌癥采用何種方式治療，都可能遭遇復發和轉移，其根源在于腫瘤干細胞。如同人體干細胞一樣，腫瘤干細胞也有自我更新和無限增殖的能力，只要時機恰當，就會讓癌癥死灰復燃。近日，中國科學家聯合新加坡科學家在《自然-納米技術》期刊上公布研究成果：成功構建出一種納米疫苗，為清除腫瘤干細胞，抑制腫瘤復發、轉移提供了新策略。那么，腫瘤干細胞為何不好對付？納米疫苗能帶來攻克多種癌癥的希望嗎？目前有哪些癌癥疫苗研發方向值得關注？

1.腫瘤干細胞為何難對付

腫瘤細胞分為兩大類，一類是腫瘤細胞，另一類是腫瘤干細胞，又稱癌干細胞。其中，腫瘤干細胞具有無限增殖潛能，以及自我復制和多細胞分化能力。這類細胞不僅可以發展成癌癥，當其由腫瘤組織脫落進入循環系統后，還可通過上皮-間充質轉化和免疫逃逸轉移到遠端，造成腫瘤轉移。在不同類型的腫瘤中，都有腫瘤干細胞的存在，無論通過體內還是體外培養，都能分化形成新的腫瘤。

腫瘤干細胞的另一個特點是具有耐藥性。過去的研究發現，腫瘤細胞內含有三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白，能利用水解三磷酸腺苷的能量將多種分子，如藥物分子以主動轉運的方式跨膜從細胞內轉運到細胞外，從而形成耐藥性。而腫瘤干細胞內有高水平的三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白，因此比一般腫瘤細胞更能抵抗多種藥物的殺傷力。

腫瘤干細胞還會利用細胞靜止期、信號轉導通路調控和強大的DNA修復能力，以及抗細胞凋亡作用等機制，形成更強的耐藥性。因此，癌癥患者接受化療和放療后，即便絕大部分腫瘤細胞被殺死，但具有高度耐藥性的腫瘤干細胞仍然可能存活，隱藏在體內繼續富集并增殖分化，伺機而動。

種種情況表明，腫瘤干細胞是腫瘤發生、耐藥、復發和轉移的根本因素，也是導致腫瘤治療失敗的重要原因。因此，當前科學家對治療癌癥的思路主要有兩種：一是尋找腫瘤干細胞特異的表面標志蛋白，將之作為研發靶向腫瘤干細胞藥物的突破口；二是研發疫苗以刺激機體免疫系統，讓后者抑制腫瘤干細胞的復活、生長甚至完全殺滅，就有可能治愈癌癥。

2.納米疫苗或對多種癌癥有效

科學家認為，研發特定腫瘤疫苗來刺激人體免疫系統，讓其識別和追殺腫瘤干細胞，是可以實現的。

近日，國家納米科學中心楊延蓮研究員團隊聯合新加坡國立大學陳小元教授團隊在《自然-納米技術》期刊上發表論文，描述他們構建了一種表觀遺傳調控抗原集成化仿生納米疫苗。簡單來說，這種疫苗能解決癌癥抗原遞送與提呈效率的關鍵難題，從而有利于激活免疫系統，攻擊癌細胞。

抗原遞送與提呈簡稱抗原遞呈，是指免疫細胞將抗原片段如癌細胞的片段呈遞給其他免疫細胞，讓后者能夠識別并采取免疫行動的過程。這個過程對于啟動和調節適應性免疫反應至關重要，主要由抗原遞呈細胞（APC）來完成。因為抗原遞呈細胞能夠攝取、加工處理抗原，并將處理后的抗原遞呈給T細胞（人體免疫系統中的關鍵淋巴細胞）。

抗原遞呈細胞主要包括樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞等，它們通過人類主要組織相容性復合體Ⅰ（MHC-Ⅰ）和相容性復合體Ⅱ（MHC-Ⅱ）分子攝取和處理免疫抗原，并將抗原有效地遞呈到各類T細胞，由后者完成識別、攻擊或抑制癌細胞（病原體）的任務。

楊延蓮團隊在2021年就發現，基于腫瘤相關抗原和腫瘤干細胞特異性抗原集成化表達的腫瘤細胞納米囊泡（人工合成），能同時促進免疫系統對腫瘤細胞和腫瘤干細胞進行免疫清除。納米囊泡是由細胞分泌或人工合成的直徑在30納米至150納米的膜泡結構，具有物質運輸、細胞間通訊及藥物遞送等功能，廣泛存在于動植物細胞及生物技術應用中。此后的研究進一步表明，通過靶向樹突狀細胞的甲基化識別蛋白，可以降低集成化抗原的降解（相當于增加了抗原濃度），從而提高靶向樹突狀細胞的抗原交叉遞呈效率。

在以上研究成果的基礎上，研究團隊通過生物工程將腫瘤相關抗原和腫瘤干細胞特異性抗原集成到納米囊泡中，研制出抗原集成化納米疫苗（NICER），以促進機體內免疫細胞同時對腫瘤細胞和腫瘤干細胞進行免疫清除。

由于既降低了集成化抗原的降解，又提高了抗原交叉遞呈效率，抗原集成化納米疫苗的免疫效力得到顯著提高。動物試驗表明，與無疫苗治療組相比，該納米疫苗對腫瘤的抑制率提高了5倍至7倍。

研究團隊選擇的是發病率較高的乳腺癌和相對兇險的黑色素瘤作為抗原。這兩種腫瘤一種發生在內部腺體，一種發生在皮膚表層，具有廣泛的代表性。這意味著，抗原集成化納米疫苗對很多腫瘤都可能有效，具有良好的臨床轉化前景。研究團隊的下一步目標是將疫苗做成注射類針劑，來治療癌癥。

3.“預防”疫苗與“治療”疫苗誰更有前景

如今，研發疫苗已成為防治癌癥的主流策略，但在戰術上還需要細致落實。癌癥疫苗有多種分類，根據防治目標可分為預防性疫苗和治療性疫苗。

癌癥預防性疫苗與其他疾病的預防性疫苗一樣，是在疾病發生之前進行的預防，如脊髓灰質炎疫苗可以預防小兒麻痹癥。而癌癥治療性疫苗是在癌癥發生后，通過疫苗激發和增強機體免疫系統的攻擊力來抗御腫瘤。前面介紹的中國和新加坡研究人員研發的抗原集成化納米疫苗就是一種治療性疫苗。

無論研發哪一類疫苗，首先都要獲得誘發疾病的病原體部件，即抗原。對于癌癥來說，有兩大類抗原可以用來研發疫苗，一是引發特定癌癥的病原體，二是癌細胞本身。

按理說，對于有確切生物誘因的癌癥，比較容易研發預防性疫苗，但由于癌癥的誘因有很多，而可以確認的誘發特定癌癥的生物因素較少，因此現在研制出的預防性癌癥疫苗只有人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗（宮頸癌疫苗）。原因在于，宮頸癌的誘發病原體已確認為人乳頭瘤病毒，這是一組包含100多種不同基因型的病毒，其中約40種會感染人類。此外，能夠確認生物性誘因的癌癥還有胃癌。世界衛生組織的最新評估表明，全球2008年至2017年出生的人，將有1560萬人會患上胃癌。由于76%的胃癌誘因是幽門螺桿菌感染，且2/3發生在亞洲，所以科學家認為，以幽門螺桿菌為抗原研發胃癌疫苗是一個不錯的選項。

總的來看，研發預防性疫苗的困難主要集中在兩個方面。首先，癌癥種類繁多，大分類包括癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。其中，癌是最常見的類型，可以發生在皮膚、肺、乳房、胰腺等器官和腺體中；肉瘤是起源于肌肉、骨骼、脂肪等結締組織的癌癥，如淋巴瘤就是淋巴系統的癌癥；黑色素瘤則是皮膚色素細胞的癌癥；白血病是起源于骨髓的癌癥，危及血液和淋巴系統。其次，誘發癌癥的病因多種多樣，其中的生物性誘因很難確定。比如，肺癌的第一大誘因雖然被認定為吸煙，但還有其他的一些因素，且生物病原體尚未確定。

從這個角度來說，以癌細胞本身作為抗原來研發疫苗，如研發治療性疫苗，或許更容易。2024年美國癌癥研究協會公布了全球最有希望的10款癌癥疫苗，治療性疫苗占大多數，其中的mRNA疫苗又占了多數，包括mRNA胰腺癌疫苗、mRNA黑色素瘤疫苗、mRNA肺癌疫苗等。

mRNA全稱為信使核糖核酸，是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來的一類單鏈核糖核酸。癌癥mRNA疫苗是采用特定癌癥的mRNA來制作的疫苗。與其他類型疫苗相比，它的合成技術更為成熟，能編碼完整的腫瘤mRNA分子作為抗原，因此可以讓抗原遞呈細胞呈現癌癥抗原的多種特異性抗原表位，讓T細胞更容易識別及殺傷癌細胞。同時，mRNA疫苗不會像DNA疫苗那樣可能整合到宿主基因中，導致基因突變。

癌癥mRNA疫苗的原理在于，當編碼腫瘤抗原的mRNA進入人體后，體內的模式識別受體會識別mRNA及其遞送載體為外源物質，然后激活抗原遞呈細胞，將mRNA翻譯為抗原蛋白。這些蛋白被加工成抗原表位（可被免疫系統尤其是抗體、B細胞或T細胞識別），促使機體分化出細胞毒性T淋巴細胞，得以直接殺傷腫瘤細胞。

4.“納米”與“mRNA”聯手抗癌效果更好

大家都知道，傳統的癌癥治療方法有手術、放療、化療和激素治療等，雖然在一定程度上可以治愈癌癥（以5年生存期為標準），但往往伴隨著腫瘤復發和嚴重副作用等問題。隨著精準醫學和生物信息學技術的發展，免疫治療為癌癥治療開辟了新方向，癌癥治療性疫苗也愈加受到青睞。

癌癥mRNA疫苗具有多種優勢和重要性，是現在和未來極具潛力的疫苗產品。首先，mRNA疫苗（包括藥物）具有研發周期短、安全、高效和可大規模生產等優勢。其次，它具有雙重免疫機制，mRNA編碼的抗原能夠激活適應性免疫（獲得性免疫或特異性免疫），同時mRNA本身可以激活固有免疫（先天免疫）。第三，mRNA疫苗療效較好，患者的耐受性也較好。

當然，癌癥mRNA疫苗也面臨諸多挑戰。一是缺少試驗模型，如人源化小鼠模型不能完全替代人類細胞，需要采用患者來源的腫瘤異種移植模型和3D類器官模型。二是腫瘤的異質性會導致對mRNA疫苗的耐藥性和免疫逃逸。同時，腫瘤細胞的基因突變和表觀遺傳變化也會讓腫瘤抗原發生突變，降低疫苗療效。因此，即便mRNA疫苗進入臨床，如何確定最佳藥物劑量和使用范圍也需要嚴格試驗，劑量過低可能無效，過高則可能引發副作用。

從目前的情況來看，mRNA疫苗不只是在癌癥領域具有極好的發展和應用前景，也將擴大到其他疫苗領域。現有多種mRNA疫苗正處于研發階段，涉及流感、狂犬病、寨卡病、結核病等疾病。要想讓這種疫苗順利發揮作用，納米技術可能會成為一個好幫手。

胰腺癌被稱為癌王，確診時大多已轉移，5年生存率在12%以下。美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心研發的胰腺癌mRNA疫苗成功喚醒了長期沉默的免疫細胞群，16名接受疫苗試驗治療的胰腺癌患者有半數實現3年無復發，最長生存者已跨越4年大關，而且他們體內的抗癌T細胞還被預測能繼續發揮數十年的功能。現在，該mRNA疫苗已提出3期臨床試驗申請。

值得一提的是，胰腺癌mRNA疫苗采用的就是納米技術，以DOTMA/DOPE脂質體形成400納米顆粒，靜脈注射后靶向淋巴結樹突狀細胞（抗原遞呈細胞之一），從而激活癌癥抗原的交叉遞呈。